Total Tiroidektomi Sonrası Oluşan Hipokalsemiyi Öngörmede Multifaktöriyel Skorlama Sistemi Oluşturulabilir mi?

Hipokalseminin klasik belirtileri nöromüsküler uyarılabilirlik ile ilişkilidir. Postoperatif hipokalseminin klinik belirtileri, hipokalseminin başlangıç hızı ve hipokalseminin derecesine bağlı olup, semptomlar hafif hipokalsemilerde parmak, ayak ve ağız çevresinde uyuşmaların olduğu hafif tablodan karpopedal spazma, tetaniye kadar uzanan geniş yelpazede olabilir. Semptomların ortaya çıkması 48-72 saate kadar uzayabilir.

Geçici hipokalsemi genellikle bir kaç günlük veya haftalık kalsiyum replasman tedavisine yanıt vermektedir (13). Hastaların hangisinde hipokalsemi gelişip gelişmeyeceğini öngörmek tedaviye erken başlamak veya hastayı günübirlik taburcu edebilmek için önemlidir. Literatürde birçok çalışmada total tiroidektomi sonrası gelişen hipokalsemiyi önceden tahmin edecek çeşitli faktörler değerlendirilmiştir (1,8-10,13-26). Bununla birlikte tek başına hipokalsemi gelişmesini kesin öngörebilecek tek bir faktör ortaya konulamamıştır (2).

Bu çalışmada hipokalsemi ile ilgili olabilecek literatürdeki bu faktörler dikkate alınarak total tiroidektomi sonrası geçici hipokalsemiyi öngörmede birden fazla faktör kombinasyonu ile bir risk skorlama sistemi oluşturulması amaçlandı.

Gereç ve Yöntem

2012-2013 tarihleri arasında tek cerrah tarafından total tiroidektomi uygulanan ve bilgilerine ulaşılan 155 hastanın biyokimyasal ve klinik verileri retrospektif olarak değerlendirildi.

Hipokalsemi gelişimi ile ilgili olabilecek yaş, nüks nedeni ile yapılan cerrahi girişim, preoperatif kalsiyum, fosfor, magnezyum ve alkalen fosfataz düzeyleri, preoperatif hipertiroidi durumu, peroperatif görülen paratiroit bez sayısı, ekilen paratiroid bez sayısı, patolojik spesmendeki paratiroid bez sayısı, postoperatif 12. saat kalsiyum, parathormon, magnezyum düzeyleri değerlendirildi.

Değerlendirilen tüm parametrelere hipokalsemi gelişimi için birer puan tanımlandı (Tablo 1). Hipokalsemi; Serum total kalsiyum (Ca) düzeyinin 8 mg/dl’nin altında olması olarak tanımlandı. Geçici hipokalsemi, Total tiroidektomiyi takiben 6 ay içerisinde düzelen hipokalsemi olarak tanımlandı. İstatistiksel değerlendirmede ‘’Multinomial Lojistik Regresyon analizi’’, ‘’Ki-kare testi’’, ‘’Fisher’in Kesinlik Testi’’, ‘’Mann-Whitney U Testi’’ kullanıldı. p<0.05 anlamlı kabul edildi.

Bulgular

Hipokalsemiye etkili faktörlerin hastalara göre dağılımı ve bunların istatistiki değerlendirmesi Tablo 2’de belirtilmiştir. Çalışmadaki 155 hastanın 22’sinde (%14.2) geçici hipokalsemi gelişti. İkili karşılaştırmada; spesmende paratiroid bezi varlığı (p<0.01), postoperatif erken serum kalsiyum düzeyi (p=0.0001), postoperatif serum magnezyum düzeyi (p=0.0001), postoperatif serum parathormon düzeyi düşüklüğü (p=0.0001) istatistiksel olarak anlamlı bulundu (Tablo 2). 

Lojistik regresyon analizi ile değerlendirilen parametrelerle hipokalsemi gelişimi %63.2 oranında açıklanabilmekle birlikte faktörlerin hiçbirisi bağımsız risk faktörü olarak belirlenmedi. Skorlama cinsiyetten etkilenmediği için (p=0.656) cinsiyet değerlendirme dışında tutuldu. Yapılan skorlamada hastaların 3, 4, 5 ve üzeri puan almaları; oluşabilecek hipokalsemiyi öngörebilecek, istatistiksel anlamlı bağımsız bir gösterge olduğu görüldü (p<0.001). Skor sayısına göre sensitivite, spesifite, pozitif prediktif değer, negatif prediktif değer ve tanı değerleri Tablo 3’te verildi.

Tartışma

Güncel literatürde postoperatif hipokalsemi ile ilgili biyokimyasal değerlerle yapılan araştırmalar genellikle preop, perop ve postoperatif erken dönem serum kalsiyum ve parathormon düzey ölçümleri üzerinde yoğunlaşmaktadır. Çalışmalarda hipokalsemiyi öngörmek için Ca ve PTH düzeylerinin öngörü faktörü olarak kullanılıp kullanılamayacağı değerlendirilmiştir (18-20,27-32); ancak tüm bu çalışmalarda hipokalsemiyi öngörmede bu faktörlerin kullanımı ile ilgili öneriler birbiri ile uyuşmamakta ve belirli bir konsensus veya protokol bulunmamaktadır (33). Değişik çalışmalarda postoperatif 1. gün içinde ölçülen Ca değerinin hipokalsemiyi öngörmedeki sensitivitesi %19-91 gibi geniş bir aralıkta bildirilmektedir (15,34,35).

Pfleiderer ve ark. postoperatif 1. gün serum kalsiyum düzeyinin 7.6 mg/dL’nin altında olmasının klinik hipokalsemiyi öngörmede %95 sensitiviteye sahip olduğunu bildirmişlerdir (23). Ayrıca postoperatif dönemde preoperatif döneme göre daha büyük oranda Ca düşmesi de geçici hipokalsemi ile ilişkili bulunmuştur (36,37).

Postoperatif ilk 24 saat içinde ardışık ölçülen iki Ca değerinden ilk değere göre ikinci değerde artmanın görüldüğü pozitif Ca eğrisi varlığının geçici hipokalsemiyi dışlamada pozitif prediktif değeri %86-100 oranında bildirilmektedir (15,23,24). Postoperatif 24 saat içindeki negatif Ca eğrisinin geçici hipokalsemiyi öngörmedeki pozitif prediktif değeri pozitif Ca eğrisine göre belirgin düşük olup %20-46 oranında bildirilmiştir (32,38,39).

Değişik çalışmalarda peroperatif ve postoperatif PTH değerinin 6-35 pg/mL eşik değer altındaki değerlerde hipokalsemiyi öngörmek için için sensitivite oranları %59-100 arasında geniş bir aralıkta bildirilmektedir (15). Yapılan çalışmalarda preoperatif değerlere göre postoperatif %38-88 oranında düşmeler için öngörü faktörü olarak %70-100 sensitivite, %70-99 spesifite bildirilmektedir (15).

Bu çalışmalardan Noordzij JP ve ark. (32) dokuz çalışmadan elde edilen 457 hastanın verilerinden yaptıkları metaanalizde, postoperatif 1-6 saat arasında ölçülen PTH değerinde preoperatif değere göre %65 düşmenin postoperatif hipokalsemiyi öngörmede %96.4 sensitivite, %91.4 spesifiteye sahip olduğunu bildirmişlerdir.

Asari ve ark. (34) nın yaptıkları bir çalışmada postoperatif 1. gün PTH değerinin 15 pg/ml’nin altında olmasının hipokalsemiyi öngörmede sensitivitesi %97.7; spesifitesi %82.6; pozitif prediktif değeri %65.6; negatif prediktif değeri %99.1 olarak belirtilmiştir. Bu değer postoperatif 2. gün 1.9 mmol/L’nin altındaki Ca değeri ile kombine edildiğinde sensitivite %96.3; negative prediktif değeri %99 olup belirgin değişiklik olmamakla birlikte, spesifitenin %96.1’e, pozitif prediktif değerin %86’ya çıktığı bildirilmiştir.

Payne ve ark. (25) postoperatif 6-12. saatlerde Ca değerinin 2,14 mmol/L, PTH değerinin 28 pg/mL’nin üzerindeki değerlerde hipokalsemiyi dışlamak için pozitif prediktif değerin ve spesifiteninin her ikisinde de %100 olduğunu bildirmişlerdir. İlgili çalışmada preoperatif değerlere göre postoperatif %38-88 oranında düşmeler için öngörü faktörü olarak %70-100 sensitivite, %70-99 spesifite bildirilmektedir (15).

Bazı çalışmalarda preoperatif D vitamini eksikliğinin postoperatif geçici hipokalsemi ile ilişkisinin olduğu bildirilmesine rağmen (39-41), bu ilişki diğer çalışmalarda gösterilememiştir (42,43). Bir çalışmada postoperatif Mg düzeyinin 0.7 mmol/L altında olmasının Ca+2 düzeyinden bağımsız olarak geçici hipokalsemi ile ilişkili olduğu bildirilmiştir (44).

Diğer bir çalışmada ise postoperatif Mg değerinde düşme olmasına rağmen postoperatif hipokalsemi üzerine rolü saptanmamıştır (22). Postoperatif 24. saatten önce fosfor yükselmesinin de D vitamin yetmezliği olmayanlarda hipokalsemiyi öngörebilecek bir faktör olabileceği bildirilmiştir (45).

Postoperatif hipokalsemi için biyokimyasal öngörü faktörleri dışında bazı klinik ve cerrahi ile ilgili risk faktörleri de bildirilmiştir. Hasta ile ilgili faktörlerden yaş ve cinsiyet en fazla değerlendirilen faktörler arasındadır. Tolone ve ark.(16)’nın yaptıkları bir çalışmada 50 yaş üstündeki hastalarda postoperatif hipokalsemi riski 20 kat yüksek olarak belirtilmiş ve buna göre yaş; postoperatif hipokalsemi ile belirgin olarak ilişkili bulunmuştur.

Bununla birlikte Baldassarre ve ark. (46)’nın yaptıkları 119.567 hastayı içeren geniş retrospektif bir çalışmada 45-84 yaş arasındaki hastalarda, ilgili yaş grubundan daha yaşlı ve daha genç hastalara göre daha az sıklıkta postop hipokalsemi geliştiğini bildirmişlerdir. Bununla birlikte bu ara yaş grubunda her yaş artışı ile hipokalsemi riskinin %1 oranda azaldığını ve yaşın koruycu etkiye sahip olduğunu belirtmişlerdir.

Bu konuda yapılan metaanalizde ise geçici hipokalsemi gelişen ve gelişmeyen hastalar arasında ortalama yaş açısından anlamlı fark bulunamamıştır. Aynı metaanalitik çalışmada kadın cinsiyette hipokalsemi insidansı anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (15). Kadın cinsiyet birçok çalışmada tek değişkenli analizde veya multivaryans analizde hipokalsemi için risk faktörü olarak belirlenmiştir (33,47-49).

Bazı çalışmalarda selektif ototransplantasyon yapılması geçici hipokalsemi ile ilişkili bulunmuştur (23,34,36,48). Bergenfelz ve ark. (48) çalışmalarında bu ilişkinin tiroidektomi genişliği ve boyun diseksiyonu yapılmasından bağımsız olduğunu belirtmişlerdir. İnsidental paratiroidektominin postoperatif hipokalsemi üzerine etkisi olmadığını bildiren çalışmalar olmakla birlikte (40), birçok çalışmada bir veya daha fazla insidental paratiroidektomi yapılan hastalarda geçici hipokalsemi insidansı daha yüksek bulunmuştur (26,50-53).

Bu özellikler dışında tiroidektomi için yapılan değişik çalışmalarda çok değişkenli analizde geçici hipokalsemi için kanama için reoperasyon (48,54), postoperatif yara enfeksiyonu (48), uzun ameliyat süresi (54), ameliyatın üniversite hastanesi ve düşük cerrahi volumlü hastanelerde yapılması (54), cerrahinin genişliği (47,49,55), inferior tiroid arterin karotis arteri yakınında bilateral trunkal bağlanması (49), makroskopik ekstratiroidal yayılımlı tiroid kanseri (53), bilateral santral boyun diseksiyonu yapılması (22), nüks guatr (47,49), Graves hastalığı (17), çıkarılan tiroid dokusu ağırlığı (54) cerrahi ve hasta ile ilgili risk faktörleri olarak bildirilmektedir.

Pradeep ve ark. (2) prospektif olarak yaptıkları çalışmalarında bu faktörlerden 8’ini değerlendirerek bir skorlama sistemi tanımlamışlardır. Çalışmacılar yaş, hipertiroidizm, preoperatif kalsiyum ve vitamin D düzeyi, postoperatif 12. Saat kalsiyumu, postoperatif 8. Saat PTH düzeyi, peroperatif paratiroid bezlerinin korunma durumu ve nodül çapını parametre olarak almışlardır.

Çalışmanın sonucuna göre hipokalsemi risk skoru > 3 olduğunda %91 sensitivite, %84 spesifite, %71 pozitif prediktif değer, %95 negatif prediktif değer göstermekte; oysa ≥ 4 puan alanlar ile %100 spesifite ve %100 pozitif prediktif değere ulaşılmakta, fakat sensitivite %55’e, negatif prediktif değer %83’e düşmektedir (2).

Çalışmacılar hastaların 24 saatte hastaneden çıkarılabilmesi için 3’ün üzerindeki skorların öngörü faktörü olarak kullanılabileceğini ifade etmişlerdir. Bizim çalışmamızda literatürde hipokalsemiye etki edebileceği bildirilen 14 faktör incelendi. Bizim çalışmamızda skor 3 olduğunda sensitivite %100 olmasına rağmen, spesifivite %47, pozitif prediktif değer %24, negatif prediktif değer %0, tanı değeri %54 olarak saptandı. Bu değerlerin hipokalsemik tüm hastaları saptayabileceği düşünülse de, skoru 3’ün üzerinde olanların ancak %25’i hipokalsemik hasta olup, %75’i normokalsemik olacaktır.

Pozitif prediktif değer yani o skordaki hastalarda hipokalsemi olasılığı skor 4’e çıktığında 36’ya, skor 5’e çıktığında %54’e çıkmaktadır. Skor 4 ve 5 olduğunda sırası ile spesifite %77 ve %92’ye, tanı değeri %77 ve 87’ye çıkmakta, negatif prediktif değer artışı ise sadece %5 ve %7’ye ulaşabilmektedir. Bu skorlara göre hastalardaki hipokalsemi gelişebileceğini öngörerek tedavi başladığımızda 3’ün üzerinde skoru olanların %75’ine, 4’ün üzerinde skoru olanların %64’üne, 5’in üzerinde olanların ise yaklaşık %50’sine gereksiz tedavi verilmiş olur. Ya da tedavi vermeyip bu hastaları yatırarak gözlediğimizde belirtilen oranlarda hipokalsemi gelişmeyecek hasta uzun süre yatırılmış olur.

Negatif prediktif değer yani skor belirlenen değerin altında olduğunda hastanın normokalsemik olma olasılığı son derece düşüktür. Yani bu skorlama sistemi normokalsemik olup, güvenle taburcu edilebilecek hastaları öngörme oranı yetersizdir. Bu birçok faktörü içeren, tek teste göre daha çok test ve özelliğin bilinmesini gerektiren bu sistem, yukarıda tartışılan günümüzde postoperatif kalsiyum ve PTH değerleri için bildirilen öngörü değerlerinin üzerine ek katkı sağlayabilecek bir sistem olarak görünmemektedir.

Bizim çalışmamızdaki yapılan testlerin doğruluk derecesini ifade eden bu oranların diğer çalışma ile  farklılıklar göstermesi, değerlendirilen özelliklerin farklı olmasının yanında hasta popülasyonunun farklı olması ile de ilgili olabilir. Çalışmanın retrospektif olması çalışmanın zayıf yanını oluşturmaktadır.

Postoperatif gelişen hipokalsemi multifaktöriyeldir. Bizim çalışmamızda da değerlendirilen özelliklerin ancak %63’ü postoperatif hipokalsemiyi açıklayabilmekte olup, hiçbirisi bağımsız risk faktörü olarak saptanmamıştır.

Sonuç olarak postoperatif hipokalsemiyi öngörmede 4,5,6 skorun varlığı bağımsız gösterge olmalarına rağmen negatif ve pozitif prediktif değerlerin düşüklüğü nedeniyle kesin bir skorlama sistemi olarak önerilememektedir. Postoperatif erken kalsiyum, magnezyum ve parathormon düzeyi düşük hastalarda hipokalsemi anlamlı olarak yüksek olduğundan, bu hastalar hipokalsemi gelişimi açısından dikkatli takip edilmelidir. İleride yapılacak daha geniş prospektif çalışmalar ile öngörü gücü yüksek etkili bir skorlama sistemi oluşturulabilir.