Sekonder Hiperparatirodide Cerrahi Girişim Endikasyonlarımız

Bu çalışmada kronik böbrek yetmezliğine bağlı gelişen sHPT nedeniyle kliniğimizde ameliyat edilen olguların analizini ve cerrahi endikasyonlarımızı retrospektif olarak literatür ışığında değerlendirmeyi amaçladık.

Gereç ve Yöntem

Bu çalışmada Kasım 2006 ile Kasım 2010 tarihleri arasında Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Genel Cerrahi Kliniği’nde kronik böbrek yetmezliği sonucu gelişen sHPT nedeniyle subtotal paratiroidektomi ve servikal timektomi uygulanan 34 hasta retrospektif olarak değerlendirildi. Hastalardan 18’i kadın 16’si erkek olup, yaş ortalaması 53,6 (23-75) idi. Hastalardan 25 tanesi hemodiyaliz programında, 9 tanesi ise sürekli ayaktan diyaliz programında idi.

Ameliyat öncesi dönemde her hastada rutin olarak tam kan sayımı yapıldı. Serum kalsiyum, fosfor, sodyum, potasyum, klor, magnesyum, alkalen fosfataz (ALP), PTH, total protein ve albumin düzeyleri ölçüldü. Ameliyat öncesi dönemde paratiroidleri görüntüleme yöntemi olarak her hastaya paratiroid ultrasonografisi ve 99mTc sestamibi sintigrafisi yapıldı.

Hastalardaki renal osteodistrofi total ALP değerleri ve bilateral el grafisi ile değerlendirildi. Kemik hastalığının tam değerlendirilemediği hastalarda ek olarak kemik mineral dansitometresi de yapıldı. Cerrahi endikasyonları Amerikan Böbrek Vakfı’nın vermiş olduğu (National Kidney Foundation of USA) kriterlere göre konmuştur (Tablo 1).3 Operasyonda tüm hastalara standart bilateral servikal eksplorasyon uygulandı. Sintigrafide aktivite tutan veya ultrasonografide 1 cm üzerinde büyümüş bezler otonomi kazanmış bez olma olasılığı yüksek olduğu için bu bezlerden remnant bırakılmamaya gayret edildi. Tüm hastalara servikal timektomi uygulandı.

Bulgular

Dirençli hiperkalsemi ve/veya hiperfosfatemisi olan, tıbbi tedaviye cevap alınamayan ve PTH düzeyi 800 pgr/ml’den yüksek olan hastalara cerrahi tedavi endikasyonu konmuştur. Hastaların tümünde PTH düzeyi yüksek olarak saptandı. Ortalama PTH düzeyi 2111,85±1096,59 pg/ml (253-4570 pg/ml) (Normal değer; 15-65 pg/ml) idi. Hastaların serum kalsiyum düzeyleri 10,85±0,89 mg/100 ml (8.5-10.5 mg/100 ml) olarak bulundu. Hastalardan 23’ü (%67,6) ameliyat öncesi dönemde hiperkalsemik idi. Serum fosfor düzeyi ortalama 5,17±1,74 mg/100 ml (2,3-10) (Normal değer; 2.7- 4.5 mg/100 ml), serum ALP düzeyi ortalama 439,15±227,31 IU/l (70-991 IU/l) (Normal değer; 40- 129), total protein düzeyi ortalama 7,24± 0,65 g/dl, albumin ortalama düzeyi ise 4,04± 0,46 g/dl olarak bulundu.

Olgularımızın 33’ünde yüksek PTH, 27’sinde hiperkalsemi ve 24’ünde hiperfosfatemi mevcuttu. Hastalarda en az bir semptom mevcut olup, en sık rastlanan semptom kas güçsüzlüğü ve kemik ağrıları olarak tespit edildi. Kas güçsüzlüğü 25 hastada (%74), kemik ağrıları ise 19 hastada (%55) mevcut idi. Operasyon öncesi yapılan radyolojik incelemede çekilen el grafisinde 15 hastada (%44) subperiostal rezorbsiyon saptandı. Altı hastada (%17,6) ise spontan kemik kırığı tespit edildi. Bir hastada kalsiflaksi saptandı. Bu hastada belirgin yaralar olmayıp, tırnak altı enfeksiyon nedeni ile Ortopedi kliniğinde uygulanan tırnak çekimi sonrası tırnak yatağında nekroz gelişti. Şiddetli ağrısı olan bu lezyon paratiroidektomi sonrası geriledi. Operasyon öncesi hemodiyaliz hastalarının ortalama hemodiyaliz süresi 5.8 yıl (3-8 yıl), sürekli ayaktan periton diyalizi (SAPD) hastalarının ortalama SAPD süresi 4 yıl (3-5 yıl) olarak tespit edildi. Kemik dansitometresi bulunan yedi hastanın osteoporozu mevcuttu.

Hastaların biri hariç tümüne subtotal paratiroidektomi (üç paratiroid ve bir paratiroidin yarısının alınması) ve timektomi uygulandı. Daha önce subtotal tiroidektomi öyküsü olan hastada 3 hiperplazik PT bulundu. İki buçuk paratiroidektomi yapıldı. Hastada postoperatif normokalsemi sağlandı. Bu nedenle bulunamayan diğer bezin tiroidektomi esnasında iyatrojenik olarak çıkarıldığı düşünüldü. Hastalardan 4’ünde ultrasonografik olarak tiroid nodülü tespit edilmesi nedeniyle tiroidektomi de (3 total tiroidektomi, 1 totale yakın tiroidektomi) yapıldı. Çıkarılan bezlerin patolojik inceleme sonuçlarında hiperplazi saptandı. Hastaların postoperatif ortalama takip süresi 23.5 ay (1-42) olarak hesaplandı.

Hastalara uygulanan cerrahi tedavi sonrasında hiçbirinde rekürren larengeal sinir hasarı gelişmedi. Bir hastada yara yeri enfeksiyonu gelişti. Operasyon sonrası dönemde hastalar ortalama 4.5 (3-23) gün takip edildi. Hastalarda postoperatif 12. saatte serum kalsiyum değeri, 24. saatte serum kalsiyum, fosfor, ALP ve PTH değeri ölçüldü. Hastalardan 27’sinde (%79) postoperatif dönemde hipokalsemi gelişti ve hastalara oral ve intravenöz kalsiyum ile oral D vitamini desteği verildi. İki hastada (%5,8) kalıcı hipoparatiroidi gelişti.

Operasyon sonrasındaki takiplerde hastalardaki kas güçsüzlüğü ve kemik ağrıları semptomlarında belirgin iyileşme tespit edildi. Bir hastada persistan hiperparatiroidi nedeni ile (remnanta bağlı) bir hastada rekurrens nedeni ile (boyundaki supernumara beze bağlı) reoperasyon uygulandı. Persistan hastada remnant çıkarılıp, ön kola paratiroid ekimi uygulandı. Rekürren gelişen hastada ise yapılan sintigrafide sol tiroid alt pol komşuluğunda aktivite tutan bez saptandı. Operasyonda tiroid alt pol komşuluğunda özofagus lateralinde hiperplazik 6. paratiroid bezi bulunup, eksize edildi. Postoperatif normokalsemi sağlandı. Hastaların demografik ve klinik özellikleri tablo 2’de verilmiştir.

Tartışma

SDBY ile sHPT arasındaki ilişki ilk olarak Albright tarafından 1934 yılında belirlenmiş olup elektif subtotal paratiroidektomi ilk kez 1960 yılında Stanburry ve ark. tarafından rapor edilmiştir⁴. Daha sonra 1967 yılında Ogg, renal osteopati tedavisinde kesin çözüm sağlayan bir yöntem olarak total paratiroidektomiyi tarif etmiştir⁵. sHPT’de paratiroid dokusu otogreft tekniğini Alveryd 1969’da ilk defa bildirmiş⁶ ve Wells 1975’te tekniğin yaygınlaşmasını sağlamıştır⁷.

sHPT için yaygın olarak kabul edilen ameliyat yöntemleri subtotal paratiroidektomi ve ototransplantasyonlu total paratiroidektomidir⁸. Rotmund ve ark. subtotal ve ototransplantasyoınlu total paratiroidektomiyi karşılaştırdıkları çalışmada rekürrens ve yöntemin yararlılığı hakkında anlamlı fark saptamamışlardır.

9 Richards ve ark. 1983 ve 2004 yılları arasında yapılan 53 yayını içeren metaanalizlerinde rekürren veya persistan sHPT nedeniyle 501 hastaya reoperasyon uygulandığını bildirmişlerdir¹⁰. Aynı metaanalizde subtotal paratiroidektomi uygulanan hastaların %42’sinde, ototransplantasyon uygulanan hastalarında %34’ünde yetersiz servikal eksplorasyon nedeniyle reeksplorasyon gerektiğini saptamışlardır. Çalışmacılar her iki yöntemde de operatif başarının uygun servikal eksplorasyonla arttırılabileceğini belirtmişlerdir.

Çalışmamızda rekürren gelişen olgumuzda da servikal bölgede ikinci ameliyatta saptanan süpernumara 6. paratiroid rekürren sebebidir. Bu hasta da uygunsuz servikal eksplorasyon açısından değerlendirilebilir. Fakat ilk operasyonda 5. paratiroid bezi saptanmış olup, postoperatif normokalsemi sağlandı ve PTH değeri normalin üst sınırına düştü. Bu 6. bez santral bölgenin lateral sınırında ve özefagus lateralinde bir bezdi.

İlk ameliyatta santral bölge eksplorasyonu yapılmış olmasına rağmen, bu bez küçük olup, yağlı doku içinde görülmemiş olabilir. PTH zamanla yükseldiği için ve kalsiyum değeri 6. aydan sonra tekrar yükseldiğinden, bu bez zamanla büyüyüp hiperplazi gelişmiş olabilir. Rekürren hastalık açısından süpernumara bezlerin hiperplazisi de diğer bir nedendir^11. 

Alt PT bezleri farengeal poştan timusla beraber köken alır. Normal gelişim esnasında alt paratiroid bezleri timusla beraber boyuna doğru göç etmektedir^1,12. Bu nedenle alt paratiroid bezleri sıklıkla timusta lokalizedir^1,13. Bu nedenle birçok çalışmacı timektomiyi standart olarak önermektedirler^8,14. Dört adet PT bezinden fazla sayıda bez (süpernumara bez) genelde timusta bulunur1.

Akerstrom ve ark. 503 serilik otopsi çalışmalarında %13 oranında supernumara PT bezi bulmuşlardır¹⁵. Tominaga ve ark. renal HPT nedeniyle opere ettikleri hastalarda %16,5 oranında supernumara PT ve bu süpernumara bezlerin %51’i timik dokuda bulmuşlardır¹⁶. Tominaga ve ark. timusta PT insidansını araştırdıkları 902 olguluk bir diğer çalışmada ise %29,8 olguda alt PT timusta, %6,9 olguda supernumara PT timusta, %8,6 olguda ise hem alt PT ve hem supernumara PT timusta saptanmış ve herhangi bir nedenle timusta PT saptanma sıklığını %45,3 bulmuşlardır¹⁷.

Pattou ve ark. 209 olguluk çalışmasında ise süpernumara bez oranı %30 bulunmuş ve bu süpernumara bezlerin %80’i intratimik saptanmıştır¹¹. Kliniğimizden bir çalışmada sHPT nedeniyle subtotal paratiroidektomi ve timektomi uygulanan 25 hasta grupta 109 PT bezinin çıkarılmış ve 13/25 (%52) olguda en az 1 PT bezi timusta bulunmuş, 7/25 (%28) hastada 1 alt PT bezi timusta bulunmuştur¹⁸. Aynı çalışmada bulunan 10 süpernumara PT bezinin 7’si (%70) timusta lokalize bulunmuştur¹⁸. Bu nedenle, persistan ve rekürren hiperparatiroidi olasılığını en aza indirmek için dikkatli santral bölge eksplorasyonu ile birlikte servikal timektomiyi standart olarak uygulamaktayız.

Persistan ya da nüks sHPT’nin nedeni fazla sayıda ve/veya ektopik yerleşimli paratiroid bezi olabilir. Bu nedenle tüm bezler bulunamayabilir ve paratirodektomiye rağmen hiperparatiroidizm devam edebilir. Persistan sHPT oranı %2 ile %12, süpernumara bez bulunma oranı %2.5 ile %12.5 arasında değişmektedir^11,19.

Ektopik bezler ise daha çok karotis kılıfı, özofagus çevresinde, ti-rotimik ligament içinde ve mediastende bulunabilir²⁰. Dörtten az paratiroid bezi bulunan hastalar diğerlerine göre persistans ve rekürens açısından daha dikkatli takip edilmelidir. Persistan hiperparatiroidi saptanan olgumuzda, yapılan reeksplorasyonda remnant PT büyük gözlenmiş ve total eksize edilerek önkola ekildi. Postoperatif normokalsemi saptandı. Üç paratiroid saptanan olgumuzda ise postoperatif PTH ve kalsiyum değerleri normale düştüğü için daha önce subtotal tiroidektomi operasyonu sonucu iyatrojenik olarak paratiroidin çıkarılmış olabileceğini düşünmekteyiz.

Günümüzde sHPT’de vitamin D, vitamin D analogları ve kalsimimetikler gibi yeni tıbbi tedavi yöntemlerine rağmen, bazı hastalarda zamanla cerrahi tedavi gerekli olmaktadır. Her yıl yaklaşık %1-2 sHPT’li hastada cerrahi gerekmektedir²¹. Bununla birlikte bu oran ülkeden ülkeye farklılık göstermektedir.

Japon diyaliz tedavi derneği (SDT) Japonya’da paratiroidektomi sıklığını 10 yıldan fazla hemodializ alan hastalar arasında yaklaşık %10, 20 yıldan fazla diyaliz alan hastalar arasında %30 olarak bildirmiştir²². ABD’de paratiroidektomi oranları için yapılan iki çalışmada; Kestenbaum ve ark. ABD’de oranın 1995-1999 yılları arasında genel hasta karakteristiklerindeki değişimden bağımsız olarak yaklaşık %30 düştüğünü bildirmişlerdir²³. Foley ve ark. ise 1998-2002 arasında oranın arttığını, prevalansın %9.8’den %12’ye çıktığını rapor etmişlerdir²⁴. Hastalarımızın operasyon öncesi ortalama hemodiyaliz süresi 5.8 yıl (3-8 yıl), SAPD (Sürekli Ayaktan Periton Diyalizi) hastalarının ortalama SAPD süresi 4 yıl (3-5 yıl) olarak tespit edildi.

Medikal tedaviye dirençli semptomatik hastalık için cerrahi endikasyon genel bir düşüncedir. Eskiden sHPT’de en sık semptomlar iskelet sistemi ile ilgiliydi. Vitamin D ve vitamin D analoglarının kullanılmaya başlanması ile birlikte günümüzde sHPT’ye ait semptom ve bulgular belirgin olarak değişti. Özellikle gelişmiş ülkelerde ciddi semptomatik hastalık belirgin olarak azalmış olup, birçok hasta asemptomatiktir. Bu hastalarda laboratuar ve radyolojik bulgularla tespite edilebilen yüksek Ca, P, PTH düzeyleri ile seyreden yüksek kemik döngüsü devam edebilir^17,25.

Literatürün aksine bizim olgularımızın büyük bölümünde iskelet sistemine ait semptom ve bulgular mevcuttu. Hiperparatiroidizmde iskelet sisteminde kemik ağrıları, artralji, patolojik kırıklar, kemik kistleri veya Brown tümörleri şeklinde bulgular görülebilir. Ağır hiperparatiroidide rezorpsiyon olaya hakimdir ve hastalığın ilk belirtisi çoğunlukla kemik kırıklarıdır²⁶.

Osteoitis fibrosa cystica adıyla bilinen şiddetli kemik hastalığı %5-30 oranında görülür27. Hastaların %5-15’inde patolojik kırıkların görüldüğü iskelet bulguları mevcuttur. Kemik metabolizması paratiroidektomi tarafından net bir şekilde arttırılır. Trabeküler kemikte kemik dansitometeresi ile ölçülen kemik mineral yoğunluğu paratiroidektomiden sonra yaklaşık %10 artar²⁸. Paratiroidektomiden sonra kemik resorpsiyonu hemen baskılanıp ve kemik formasyonunun hızlandığı kemik biopsisi ile gösterilmiştir²⁹. Paratiroidektomiden sonra mini modeling ile kemik formasyonunun remodelingle olandan daha aktif olduğu bildirilmiştir^29,30.

Paratiroidektomi uygulanan hemodializ hastaları arasında fraktür riski eşleştirilmiş kontrol gruplarına göre daha düşüktür³¹. Semptomatik hastalarda sHPT’nin semptomları başarılı paratiroidektomiden sonra etkili bir şekilde hafifler³². Paratiroidektominin iskelet sistemi ile ilgili semptomlar üzerine etkisi dramatiktir¹⁴. Serimizde 25 olguda kas güçsüzlüğü, 19 olguda kas, kemik ve eklem ağrıları mevcutken, 6 olguda ise patolojik kırık mevcuttu.

Kliniğimizde cerrahi endikasyon olarak iskelet sistemi bulgularının yüksek olması dikkat çekicidir. Preoperatif yüksek ALP düzeyi ve postoperatif devrede görülen aç kemik sendromu da preoperatif yüksek kemik döngüsünün ve ağır iskelet sistemi bulgularının indirekt göstergeleridir. Hastalarımızda aç kemik sendromuna bağlı postoperatif hipokalsemi %70,5 hastada gelişmiş olup, bu oran literatüre göre yüksektir.

Hastalarımızda cerrahi öncesinde ortalama 4 yıllık bir sürede belirgin iskelet sistemi semptom ve bulgularının gelişmesi, periferdeki diyaliz merkezlerinde sHPT’nin yeterli dikkat çekmeyen bir komplikasyon olduğunu ve etkili tıbbi tedavi uygulanmadığını veya hastaların tedaviye yeterli uyumu göstermediklerini düşündürmektedir. Paratiroidektomi sonrası iskelet sistemi ile ilgili semptomlarda belirgin iyileşme literatürü destekler niteliktedir.

sHPT nedeniyle yapılan paratiroidektomi sonrası aç kemik sendromu nedeniyle semptomatik hipokalsemi ciddi klinik sonuçlar doğurabilir. Bu nedenle hastaların yakın izlenmesi ve kalsiyum replasmanı yapılması önemlidir³³. Literatürde aç kemik sendromu görülme oranı %12 olarak bildirilmiştir³⁴. Ameliyat öncesi serum ALP seviyesi ile ameliyat sonrası hipokalseminin düzeyi arasında kuvvetli ilişki mevcuttur³⁴. Bu durum ameliyat sonrası hipokalsemi gelişmesi açısından uyarıcı olmalıdır.

Bizim hastalarımızın %94’ünde ALP düzeyi preoperatif devrede yüksekti. Operasyon esnasında hipokalsemi semptomları gelişmeden intravenöz kalsiyum infüzyonu yapılabileceği gibi erken oral kalsiyum replasmanı ile de hipokalsemi önlenebilir³³. İntravenöz kalsiyum replasmanı semptomları önlemede daha etkili görünmekle birlikte cilt altına kaçması halinde cilt nekrozu gelişebilir, infüzyon hızında yapılacak hatalarda da kardiyak aritmi oluşabilir. Oral kalsiyum replasmanı bu anlamda daha güvenlidir. Hipokalsemi gelişen 27 hastamızın 20’sinde operasyon sonrası ilk 24 saatte hipokalsemi gelişti. Serimizde oral kalsiyum ve vitamin D tedavisine ek olarak sık intravenöz kalsiyum tedavisi ihtiyacı olmuş ve en uzun 23 gün süreyle devam edilmesi gerekmiştir.

Metastatik kalsifikasyon, hiperkalsemi veya hiperfosfatemi nedeniyle kalsiyum tuzlarının normal dokuda çökmesidir. Metastatik kalsifikasyona neden olan en sık metabolik bozukluk böbrek yetmezliğidir. Serumdaki kalsiyum ve fosfatın çözünür ürünlerinin artışıyla metastatik kalsifikasyon meydana gelir. Bunların boyut ve sayısı hiperfosfateminin derecesi ile ilişkilidir^34,35.

Kronik böbrek yetmezlikli hastalarda yüksek Ca, P, PTH değerlerinin esas olarak ektopik kalsifikasyonlar tarafından sebep olunan kardiyovasküler komplikasyonlardan dolayı artan mortalite ile ilişkili olduğu ortaya koyulmuştur^36,37. Eğer vasküler ve valvüler kalsifikasyonlar gelişmiş ise başarılı paratiroidektomiden sonra bile bu kalsifikasyonlar gerilemez³⁷. Bu nedenle, kalsifikasyon ilerleyici hale gelmeden önce erken safhada paratiroidektomi uygulamak önemlidir. 

Serum P, Ca, PTH düzeyleri tıbbi tedavi ile hedef sınırlarda sürdürülemediği zaman, ektopik kalsifikasyonların progresyonundan kaçınmak için paratiroidektomi düşünülmelidir⁸. Bizim olgularımızda da 33 yüksek PTH, 27 hiperkalsemi ve 24 hiperfosfatemisi olan hasta vardı. Bu nedenle hastaların önemli bir bölümünde paratiroidektominin iskelet sistemi bulgularına ek olarak kardiyovasküler riskler açısından da önemli katkısı sağlaması olasıdır.

Kalşiflaksi sHPT’de paratiroidektomi için en fazla hayatı tehdit eden kesin cerrahi endikasyondur. Kalşiflaksinin cerrahi uygulanan olguların %4’ünde mevcut olduğu bildirilmektedir³⁸. Kalşiflaksi kalsifik üremik arteriolopati ve doku kalsifikasyonuna bağlı olarak gelişen ağrılı, kaşıntılı, büyüyen cilt lezyonlarıdır. Eğer tedavi edilmez ise bu lezyonlarda iskemik nekroz gelişir^17,25. Bir çalışmada kalşiflaksik ilerleyen nekrotik yaraların üzerine sepsis eklendiğinde mortalitenin %87’ye çıktığı bildirilmektedir³⁹.

Kalşiflaksili hastalarda paratiroidektominin yara iyileşmesini ve ortalama surviyi arttırdığı bildirilmektedir³⁶. Ayrıca paratiroidektomi amputasyonu önleyebilir, ağrıyı azaltıp narkotik kullanımını azaltabilir³⁷. Çalışmamızda bir olguda tırnak çekimi sonrası parmak ucunda kalsiflaksik nekroz gelişti (Resim 1). Paratiroidektomi öncesi narkotik analjeziye cevap vermeyen ağrı paratiroidektomi sonrası dramatik olarak geriledi. Ayrıca nekrotik lezyon amputasyona gerek olmadan yara bakımı ile geriledi.

Son çalışmalarda diastolik kardiyomiyopati gelişen hastalarda bunun paratiroidektomiden sonra belirgin olarak iyileştiği bildirilmiştir⁴⁰. Vasküler ve valvüler kalsifikasyonların aksine yumuşak dokuda gelişen tümoral kalsinozis paratiroidektomiden sonra genelde belirgin olarak iyileşmektedir^41,42.

Bunlar dışında paratiroidek tominin anemi, kas gücü, beslenme durumu, idrak, immun sistem ve kan basıncı üzerine yararlı etkileri rapor edilmiştir^5,17,43,44.

Böbrek yetmezliğine bağlı sHPT kalsiyum ve vitamin D tedavisine cevap vermesine rağmen, tıbbi tedaviye cevap vermeyen ilerleyici olgularda uzun dönem tedavide cerrahi etkili bir yöntemdir. Cerrahi tedavide, subtotal paratiroidektominin klinik olarak belirgin iyileşme, laboratuar bulgularında düzelme sağlayan uygun ve etkili cerrahi seçeneklerinden biri olduğunu düşünmekteyiz. Bununla birlikte cerrahi öncesi sekonder hiperparatiroidinin etkili tıbbi tedavisinin, düzenli takibinin ve hasta uyumunun ciddi iskelet sistemi bulgularının azalmasına önemli katkı sağlayabileceği kanısındayız.